Alzheimer-Therapie geht ein weiterer wichtiger test: Kandidat der PRI-002 erfolgreich abgeschlossene Phase I der klinischen Forschung

Das Alzheimer-Medikament PRI-002 erfolgreich abgeschlossene Phase I der klinischen Forschung mit gesunden Probanden. Wenn täglich verabreicht, über einen Zeitraum von vier Wochen, der Wirkstoff erwies sich als sicher für den Einsatz im Menschen. Der nächste Meilenstein wird der Nachweis der Wirksamkeit bei Patienten in klinischen Phase-II.

„Im Sommer 2018, der Kandidat der PRI-002 bereits bewiesen, dass es seine Sicherheits-und verträglichkeitsprofil in den Menschen verabreicht als Einzeldosis-bis zu den höchsten geplanten Dosierung. Die wirkstoffkonzentrationen im Blut erreicht die Werte, die zuvor therapeutisch wirksam in Tiermodellen. Nun waren wir auch in der Lage zu demonstrieren, die Sicherheit der Substanz nach vier Wochen der täglichen Verwaltung“, sagt Prof. Dieter Willbold, Direktor des Jülich die Strukturelle Biochemie Institut (ICS-6) und des Instituts für Physikalische Biologie an der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf. Die Studie wurde durchgeführt von Prof. Michael Wolzt an der Abteilung Klinische Pharmakologie der Medizinischen Universität Wien, in enger Abstimmung mit Dr. Dagmar Jürgens der ICS-6. Neuroscios GmbH, eine contract research Organisation, durchgeführt, die die überwachung der beiden Studien.

In den letzten Jahren viele Alzheimer-Wirkstoff-Kandidaten haben es versäumt in den entscheidenden klinischen Phase III, in denen die Wirksamkeit und Sicherheit des Medikaments bestätigt werden. Sie nicht erreichen, eine Verbesserung der Gedächtnisleistung und Kognition bei Alzheimer-Patienten. Die amyloid-beta-protein (Abeta) war der Fokus vieler der gescheiterten Wirkstoffkandidaten. „Es gibt sicherlich einen guten Grund für diese, wie es klar ist, genetische Beweise dafür, dass Abeta spielt eine entscheidende Rolle in der Entwicklung der Alzheimer-Demenz“, sagt Dieter Willbold. Entweder Forschung versucht e zu reduzieren die Bildung von Abeta-Monomeren, die aus der Vorläufer-proteins APP durch die Hemmung der Spaltung beteiligten Enzyme oder monoklonale Antikörper verwendet wurden, mit der Annahme, dass Sie veranlassen würden, Abbau der verschiedenen Formen von Abeta.

Die amyloid-beta-monomer ist ein natürlich vorkommendes protein, das dem Körper produziert wird das ganze Leben aus dem amyloid-precursor-protein, APP. Diese Abeta-Monomeren sind nicht giftig und sehr selten Aggregat in eine Abeta oligomer unter normalen Bedingungen, wie mehrere Abeta-Monomeren zu montieren in der gleichen Ort zur gleichen Zeit, so dass dies ein sehr Seltenes Ereignis. Aber auch seltene Ereignisse werden wahrscheinlicher, je länger die Wartezeit ist. Dies ist der Grund, warum das Alter ist der wichtigste Risikofaktor für die Alzheimer-Krankheit. Wenn die ersten Abeta-oligomere gebildet haben, können Sie multiplizieren sich, und im Gegensatz zu den Monomeren, sind Sie sehr giftig. Auch Sie beeinträchtigen die normale Funktion der Nervenzellen im Gehirn. Im Gegensatz zu den viel größeren Fibrillen in der plaque-Ablagerungen zwischen den Nervenzellen, oligomere sind sehr Mobil und Schäden verursachen, die überall im Gehirn.

„Wir haben überlegt, einen anderen Ansatz für unsere Arzneimittelkandidaten, weil der Grundsatz, dass es nicht eine Frage der Bildung von Abeta selbst, sondern Ihre aggregation zu oligomeren, wurde bekannt für mehrere Jahre“, sagt Dr. Antje Willuweit vom Institut für Neurowissenschaften und Medizin (INM-4), wer begleitet Dieter Willbold ist der Forschung seit vielen Jahren.

Der Wirkmechanismus von PRI-002 folgt einem völlig anderen Ansatz als die bisherigen Arzneimittel-Kandidaten. Es direkt zerstört die toxischen oligomere ohne die Beteiligung des Immunsystems, zerlegen Sie in die harmlosen Abeta-Monomeren.

Darüber hinaus PRI-002 gehört zu einer völlig neuen Wirkstoff-Klasse, die so genannte D-Peptiden . Diese bestehen aus der genauen Spiegelbilder der L-Aminosäuren-Reste, die in der Regel in Proteine von Organismen und sind daher gar nicht oder nur sehr langsam im Körper abgebaut wird. Als Ergebnis, PRI-002 ist stabil genug, um oral verabreicht werden, z.B. als Tablette oder Kapsel.

„Ich beobachte die Entwicklung von PRI-002 mit großem Interesse. Nicht nur, weil es ist ein interessanter und neuer Ansatz in der Therapie der Alzheimer-Krankheit, aber auch, weil es kann verabreicht werden in Tabletten-oder Kapselform, die ist besonders vorteilhaft für ältere Menschen“, sagt Prof. Oliver Peters von der Charité in Berlin.

Die Ergebnisse der präklinischen Wirksamkeit tests mit PRI-002 wurden in der Regel auch die mit der oralen Gabe. „Wir konnten zeigen, dass Mäuse, die ähnliche Symptome wie Alzheimer hatte eine Verbesserung der kognitiven Leistungsfähigkeit nach Behandlung mit PRI-002. Die Erinnerung und Wahrnehmung der behandelten Mäuse waren deutlich verbessert im Vergleich zu der placebo-Gruppe und konnte auch nicht mehr unterschieden werden die Gedächtnisleistungen von gesunden Mäusen“, sagt Dr. Janine Kutzsche, wissenschaftlicher Mitarbeiter von Prof. Willbold team. Diese vor kurzem veröffentlichte Studien, die in sehr alten Mäusen mit voll entwickelten Pathologie und Wahrnehmung Defizite, durchgeführt auf ICS-6 zeigte, dass die Gedächtnis und Wahrnehmung Defizite wurden erfolgreich verbessert auch in diesen alten Tiere. „Eindeutig unter nicht-präventive Bedingungen“, betont Dieter Willbold.

Die Ergebnisse der erfolgreichen tests der einzelnen und mehrfachen aufsteigenden Dosierungen von PRI-002 in gesunde, der freiwillig teilnehmenden Menschen ermöglichen, zu einer weiteren Entwicklung der Wirkstoffkandidaten. „Unser Nächstes Ziel ist der Nachweis der Wirksamkeit bei Patienten“, sagt Dieter Willbold. „Wir hoffen, dass wir erfolgreich diesen Weg mit der Firma Priavoid.“

Priavoid ist ein spin-off von Wissenschaftlern aus dem Forschungszentrum Jülich und Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf die auch das know-how für die Entwicklung anderer Wirkstoffkandidaten für neurologische Erkrankungen. Die Entwicklung der PRI-002 wurde bisher finanziell unterstützt von der Helmholtz-Validierungs-Fonds. Die Studie wurde nun abgeschlossen hat, erhielt zusätzliche Unterstützung durch die „Teil der Wolke: Translational-Research-Funding award“ des US-amerikanischen „Alzheimer Association“ (PTC-19-605853).

„Priavoid ist eine sehr innovative Firma, und ich bin glücklich, ein Teil Ihrer weiteren Entwicklung“, sagt Prof. Detlev Riesner, einer der führenden Wissenschaftler in der Prionen-Forschung, die vor kurzem erworbenen Aktien der Priavoid.

Über Priavoid

Priavoid GmbH ist ein biopharmazeutisches Unternehmen, gegründet im September 2017 als spin-off des Forschungszentrums Jülich und Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf.

Das Unternehmen entwickelt und vermarktet innovative Arzneimittelkandidaten basierend auf der D-Peptide für die Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer, Parkinson, ALS, chorea Huntington und verschiedene tauopathies. Der Fortschrittlichste Kandidat ist PRI-002, die entwickelt wurde, zur Behandlung von Alzheimer und werden weiter geprüft in den Menschen. Der Sitz des Unternehmens ist in Jülich.