Der Harvard-Chemiker „Durchbruch in der Synthese Fortschritte ein potenter anti-Krebs-agent: „Beispiellose Leistung“ ausreichende Mengen eines vollständig synthetischen halichondrin-Molekül für klinische Studien, die jetzt im Gange

Es ist ein Kunststück, drei Jahrzehnten in der Herstellung: Harvard University Chemiker haben das erreicht, was ein neues Papier fordert ein „Meilenstein in drug discovery“ mit der gesamten Synthese von halichondrin. Bekannt ist, dass ein potenter anti-Krebs-agent in Maus-Studien und natürlich in Schwämmen-wenn auch immer nur in winzigen Mengen — der halichondrin-Klasse des Moleküls ist so teuflisch Komplex, dass es noch nie wurden synthetisiert, auf einer sinnvollen Maßstab im Labor.

Forscher unter der Leitung von Yoshito Kishi, Morris Loeb Chemie-Professor, Emeritus, Harvard Department für Chemie und Chemische Biologie, haben nun synthetisiert, ausreichende Mengen von E7130, ein Kandidat aus der halichondrin-Klasse, um für die erste Zeit strengen Untersuchungen Ihrer biologischen Aktivität, pharmakologische Eigenschaften und Wirksamkeit, alle durchgeführt in Zusammenarbeit mit Forschern an der japanischen pharmazeutischen Unternehmen Eisai.

Das Molekül hat sich ungewöhnlich schnelle Entwicklung und ist bereits getestet in einer klinischen Phase I-Studie in Japan, die unter einer Lizenz von der Harvard ‚ s Office of Technology Development (OTD) zu Eisai. Das Unternehmen hofft, zu beginnen, eine zweite klinische Studie in den Vereinigten Staaten zu gegebener Zeit.

Die Kishi-Lab-Ergebnisse, getrieben bis zur Fertigstellung durch eine Intensive, drei-Jahres-Forschungs-Zusammenarbeit mit Eisai, veröffentlicht heute in Wissenschaftlichen Berichten, eine open-access-Zeitschrift Nature. Die Berichte der gesamten Synthese des hochaktiven halichondrin-Molekül E7130 — 11.5 Gramm, mit 99.81% Reinheit-und prägt deren Wirkungsweise. In präklinischen Studien, die das Forscherteam hat festgestellt, es nicht nur als ein Mikrotubuli-Dynamik-inhibitor, wie schon zuvor erkannt, sondern auch als Roman-agent Ziel der tumor-mikroumgebung.

„Wir verbrachten Jahrzehnte auf Grundlagenforschung und sehr dramatische Fortschritte“, sagt Kishi, dessen Labor hat, seit 1978, erhielt bedeutende und nachhaltige Unterstützung aus dem National Cancer Institute (NCI) der Nationalen Institute der Gesundheit zur Untersuchung der Synthese von Naturstoffen.

Die Struktur des kompletten E7130 Molekül abgeleitet durch die totale Synthese ist besonders schwierig zu replizieren, da es über 31 chirale Zentren, asymmetrisch, Punkte, die von jedem richtig orientiert. In anderen Worten, es gibt rund 4 Milliarden Möglichkeiten, um zu bekommen es falsch.

Wenn das Natürliche Produkt wurde zuerst identifiziert, die vor 33 Jahren von japanischen Forschern, es weckte sofort Interesse. „Zu dieser Zeit, die Sie realisiert die halichondrins sah überaus potent“, erinnert sich Takashi Owa, PhD, Chief Medizin Schöpfung Officer und Chief Entdeckung Officer für die Eisai-Onkologie business group und Mitautor des Papiers. Im Laufe der Zeit, NCI Ermittler testen winzigen Mengen ist es anerkannt, dass Sie es war, die die Bildung von Mikrotubuli, die essentiell für die Zellteilung. „Aufgrund der sehr einzigartigen Struktur der natürlichen Produkt, sind viele Menschen daran interessiert waren, in der Wirkungsweise, und die Forscher wollten eine klinische Studie,“ Owa erklärt, „sondern ein Mangel an Versorgung mit Medikamenten daran gehindert, es zu tun. Also 30 Jahre sind vergangen, sehr leider, aber Prof. Kishi ist ein Pionier in diesem Bereich.“

Im Laufe der Jahre, die Kishi-Labor fortgeschrittene Methoden der konvergenten Synthese, die es ermöglicht, komplexe Moleküle zusammengesetzt aus Untereinheiten, anstatt Linear aufgebaut. Eine weitere innovation, die jetzt bekannt als die Nozaki-Hiyama-Kishi-Reaktion geschützt, die hochreaktive funktionelle Gruppen, während Sie zusammengebaut. Und 1992, Kishi und Kollegen erreicht, die erste vollständige Synthese von halichondrin-Molekül (halichondrin B). Der Prozess benötigt eine Sequenz von mehr als 100 chemischen Reaktionen und produziert weniger als 1% Gesamt-Rendite. Es war eine große Leistung, aber, und eine vereinfachte version des Moleküls, eribulin, wurde ein Medikament zur Behandlung von metastasierendem Brustkrebs und liposarcoma, jetzt vertrieben von der Firma Eisai. Seitdem Kishi ‚ s lab beschäftigt sich in der Grundlagenforschung auf dem Gebiet der organischen Synthese, einschließlich der Entdeckung und Entwicklung von neuen Reaktionen, die geeignet sind, auf einer späten Stufe der Synthese.

„1992 war es undenkbar, zu synthetisieren, eine Gramm-Menge des halichondrin,“ Kishi sagt, „aber vor drei Jahren haben wir vorgeschlagen, es zu Eisai. Die organische Synthese ist so weit Fortgeschritten, dass das Niveau, auch mit molekularen Komplexität, die war unantastbar vor einigen Jahren. Wir sind sehr erfreut zu sehen, unsere grundlegende Chemie Entdeckungen haben es jetzt möglich gemacht, zu synthetisieren diese Verbindung in großem Maßstab.“

„Es ist eine wirklich beispiellose Leistung der gesamten Synthese, ein besonderes,“ sagt Owa. „Und niemand ist in der Lage zu produzieren halichondrins auf eine 10-Gramm-Skala-ein Milligramm, das ist es. Sie haben eine Bemerkenswerte Synthese insgesamt, die uns ermöglichen, zu initiieren einer klinischen Studie von E7130.“

Das team der Wissenschaftlichen Berichte paper beschreibt die Ergebnisse von Studien, die in vitro und in vivo in Tiermodellen, die ein Licht auf das Molekül die komplexe Wirkungsweise. Das team zeigte, dass E7130 erhöhen können intratumorale CD31-positive Endothelzellen und reduzieren-alpha-SMA-positive Krebs-assoziierte Fibroblasten, Komponenten der tumor-mikroumgebung, die beteiligt sein können, in die transformation zu Malignität.

„Prof. Kishi‘ s know-how, die uns diese spannende und einzigartige Gelegenheit zu testen, das Molekül in unsere Systeme“, sagt Owa. „Ich habe noch nie erlebt, diese Art von sehr effiziente und schnelle, erfolgreiche Zusammenarbeit. Nur ein drei-Jahres-Kollaboration nahm dies aus der discovery-Phase der klinischen Entwicklung von solch ein Komplexes Molekül, mit einer sehr einzigartigen Mechanismus und Wirkungsweise. Für mich ist dies eine Art von track record in der Entwicklung von Medikamenten.“

„Die Zusammenarbeit zwischen Wissenschaftlern bei der Firma Eisai-und Harvard-Universität ist ein Beispiel der Wissenschaft und der Industrie gemeinsam erfolgreich zu beschleunigen, die Entwicklung einer neuen Klasse von Therapeutika, die möglicherweise befassen sich mit wichtigen ungedeckten medizinischen Bedarf“, sagt Vivian Berlin, Geschäftsführer von Strategischen Partnerschaften in Harvard OTD. „Den Geist der Zusammenarbeit und Transparenz der Beziehung trug enorm zum Erfolg des Projekts.“

„Ohne OTD,“ Owa fügt hinzu: „diese Zusammenarbeit nie geschehen könnte. Harvard OTD wurde ein Kern für die überbrückung von Industrie-und Harvard-Forscher und die Erleichterung von Diskussionen darüber, wie zu bauen eine win-win-Beziehung.“