In Mäusen, die Beseitigung beschädigter Mitochondrien lindert chronische entzündliche Erkrankung, die

Entzündung ist eine ausgewogene physiologische Reaktion-der Körper braucht es zur Beseitigung invasiver Organismen und ausländischen Reizstoffe, aber übermäßige Entzündung kann zu Schäden gesunde Zellen, die einen Beitrag zur Alterung und chronischen Krankheiten. Zu helfen, halten Registerkarten auf die Entzündung, immun-Zellen beschäftigen, um eine molekulare Maschine namens NLRP3 inflammasome. NLRP3 wird inaktiv in einer gesunden Zelle, aber eingeschaltet ist „on“, wenn die Zelle die Mitochondrien (die Energie erzeugenden Organellen) sind beschädigt durch stress oder Einwirkung von bakteriellen Toxinen.

Allerdings, wenn das NLRP3 inflammasome stecken in der position „on“, es kann dazu beitragen, eine Reihe von chronisch-entzündlichen Bedingungen, einschließlich Gicht, Arthrose, Fettleber und Alzheimer und Parkinson-Krankheiten. In einem neuen Maus-Studie, Forscher an der Universität von Kalifornien, San Diego School of Medicine entdeckte einen einzigartigen Ansatz, der helfen könnte, die Behandlung einiger chronisch-entzündlicher Erkrankungen: force-Zellen zu eliminieren, die beschädigten Mitochondrien, bevor Sie Sie aktivieren das NLRP3 inflammasome.

Die Studie, veröffentlicht April 11, 2019 von Zellstoffwechsel, wurde unter Leitung von senior-Autor Michael Karin, PhD, Distinguished Professor der Pharmakologie und der Pathologie und Ben und Wanda Hildyard Professur für Mitochondriale und Metabolische Krankheiten an der UC San Diego School of Medizin und ersten Autor Elsa Sanchez-Lopez, PhD, senior-Postdoc-Forscher in Karin ‚ s lab.

In 2018 eine Studie veröffentlicht in der Natur, die Karin hatte das team gezeigt, dass beschädigte Mitochondrien Aktivierung des NLRP3 inflammasome. Die Forscher fanden auch, dass das NLRP3 inflammasome ist de-aktiviert, wenn die Mitochondrien entfernt werden, indem die Zelle den internen Abfall-recycling-Prozess, genannt mitophagy.

„Danach fragten wir uns, ob wir reduzieren könnte schädlich überschüssige Entzündung, indem Sie absichtlich induziert mitophagy, die zu beseitigen, beschädigte Mitochondrien und sollte wiederum präventiv hemmen NLRP3 inflammasome activation,“ sagte Karin. „Aber die Zeit, die wir nicht haben, um ein guter Weg, um zu induzieren mitophagy.“

Mehr kürzlich, Sanchez-Lopez wurde untersucht, wie Makrophagen regulieren Ihre Aufnahme von Cholin, ein Nährstoff, der entscheidend für den Stoffwechsel, wenn Sie etwas entdeckt, initiieren kann mitophagy: ein inhibitor des Enzyms Cholin-kinase (ChoK). Mit ChoK gehemmt, Cholin ist nicht mehr eingebunden in die mitochondrialen Membranen. Als Ergebnis, werden die Zellen nehmen die Mitochondrien als beschädigt, und räumte Sie Weg von mitophagy.

„Am wichtigsten ist, loszuwerden, indem geschädigte Mitochondrien mit ChoK-Hemmer, waren wir endlich in der Lage zu hemmen NLRP3 inflammasome activation,“ sagte Karin.

Um zu testen, Ihre neue Fähigkeit zu kontrollieren, NLRP3 inflammasome in einem lebenden system, die Forscher gedreht zu den Mäusen. Sie entdeckten, dass die Behandlung mit ChoK-Hemmer verhindert die akute Entzündung, verursacht durch Harnsäure (Akkumulation löst Gicht Fackeln) und einem bakteriellen toxin.

Durch verschiedene Maßnahmen, ChoK-inhibitor-Behandlung auch Umgekehrt, chronische Entzündungen im Zusammenhang mit einer genetischen Krankheit namens Muckle-Well-Syndroms, verursacht durch Mutationen im NLRP3-Genen. Eine solche Massnahme ist die Größe der Milz — die größer die Milz, die mehr Entzündung. Die spleens des Muckle-Well-Syndroms Mäuse sind im Durchschnitt doppelt so groß wie normale Mäuse, aber Ihre Milz Größen normiert nach ChoK-inhibitor-Behandlung.

NLRP3 inflammasome fördert die Entzündung, weil es löst die Freisetzung von zwei sehr potenten pro-inflammatorischen Molekülen, den sogenannten Zytokine: interleukin (IL)-&1beta; und IL-18. Nach Karin, es gibt bereits Medikamente, die blockieren können IL-&1beta;, aber nicht IL-18. ChoK-Hemmer, sein team gefunden, reduzieren können beide Zytokine.

„Es gibt mehrere Krankheiten, einschließlich lupus und Arthrose, deren Behandlung wird wahrscheinlich verlangen, dass die duale Hemmung von sowohl IL-&1beta; und IL-18,“ sagte Karin.

Co-Autoren der Studie gehören Zhong Zhenyu, Alexandra Stubelius, Laela M. Booshehri, Laura Antonucci, Ru Liu Bryan, Robert Terkeltaub, Anne N. Murphy, Hal M. Hoffman, Monica Guma, UC San Diego; Shannon R. Sweeney, Alessia Lodi und Stefano Tiziani, University of Texas at Austin; und Juan Carlos Lacal, Hospital Universitario Fuenlabrada, Madrid, Spanien.

Diese Forschung wurde finanziert im Teil durch die Nationalen Institute der Gesundheit (Zuschüsse R01AI43477 und R37AI043477, P42ES010337, P50AR060772, 1I01BX002234, R01DK113592, R01AR073324 und R03AR068094), Rotary-Münzen für die Alzheimer-Forschung (CART), Leukämie & Lymphom-Gesellschaft (award 7005-14), VA Research Service Merit Review Awards (I01BX001660), CymaBay Therapeutics, ISCIII/MICINN (Sara Borrell fellowship), Cancer Research Institute Irvington Gemeinschaft, prevent Cancer Foundation Board of Directors Research Fund, die American Association für die Studie der Leber Krankheiten Pinnacle Research Award, International Cancer Research Fellowship (iCARE) und AIRC co-gegründet von der europäischen Union.

Disclosure: Die Universität von California San Diego ist in den Prozess der Anwendung für ein patent über die Verwendung der CTL1 und/oder Cholin-kinase-genetische und/oder Chemische Inhibitoren zur Behandlung von NLRP3 inflammasome-assoziierten Erkrankungen Auflistung, Michael, Karin und Elsa Sanchez-Lopez als Erfinder.