Neu identifizierte zielgene könnte die Tür öffnen für esophageal Krebs-Therapeutika: Forscher-block zwei Krebs-Zell-Signalwege und verlangsamen tumor-Wachstum

Blockieren zwei molekulare Signalwege, die senden Signale, die innerhalb der Krebs-Zellen konnte Daube Weg von ösophagus-Adenokarzinom (EAC), der häufigsten Speiseröhrenkrebs Krebserkrankung in den Vereinigten Staaten, entsprechend der neuen Forschung von der Case Western Reserve University School of Medicine. Forscher identifizierten die Wege mit erweiterten Rechenleistung und genetische Analysen von tumor-Biopsien von EAC Patienten. Sie fanden 80 Prozent der Tumoren hatten eine ungewöhnlich aktive Gene im Zusammenhang mit zwei spezifischen pathways und das freilegen der Zellen zu pathway-Inhibitoren gehemmt, EAC Tumorwachstum bei Mäusen.

Die Ergebnisse, veröffentlicht in der Gastroenterologie Punkt zwei Signalwege (kontrolliert durch die JNK-und TGF-beta-Proteine, beziehungsweise) als Beitrag zur EAC Tumoren. Die Wege darstellen molekulare Kettenreaktionen wurden überaktiven Patienten-Tumorzellen, aber nicht in Biopsien von Patienten mit nicht-Krebs esophageal Bedingungen, einschließlich Barrett-Ösophagus. Schädlichen Auswirkungen dieser Wege könnte reduziert werden, indem JNK-oder TGF-beta activity. „Diese Ergebnisse deuten auf eine Begründung für die Prüfung JNK/TGF-beta-zielgerichtete Therapien als neuer Therapie-Ansatz in dieser zunehmend verbreitete und tödliche Krebs“, sagte senior-Autor Kishore Guda, DVM, PhD, associate professor in der Fall-Umfassenden Krebs-Mitte.

Nur 20 Prozent der Patienten mit EAC überleben fünf Jahre nach der letzten National Cancer Institute schätzt. Patienten, die kämpfen, um zu schlucken, wie Tumoren und Krebs-Zellen enge Ihrer Speiseröhre. Einige erfordern nasogastric Fütterung Rohre in Ende Stadien der Erkrankung. Begrenzt verfügbaren Behandlungen zu schrumpfen Tumoren gehören Operation, Bestrahlung oder Chemotherapie, aber die Mehrheit der EAC Tumoren resistent sind.

„Zielgerichtete Therapien sind praktisch nicht existent,“ Guda sagte. „Die Behandlung Fortschritte sind auch verlangsamt, weil wir nicht genau wissen, welche molekularen Signale Laufwerk EAC Pathogenese.“

In der neuen Studie, Guda und Kollegen gesammelt 397 Biopsie-Proben zu finden, gemeinsame Mechanismen zugrunde liegen, dass EAC tumor progression. Sie integrierten Rechen-und genetische Analysen zu identifizieren, die Signalwege sehr aktiv in der Exchange-Verwaltungskonsole. Sie verglichen EAC Biopsien zu denjenigen, die von Patienten mit Bedingungen, die oft vorausgehen EAC, aber wer nicht entwickeln Krebs.

Nach der Feststellung, JNK-und TGF-beta-Signalwege werden überaktive nur in der Exchange-Verwaltungskonsole Biopsien, die Sie dann inkubiert EAC tumor-Zellen mit therapeutischen kleine Moleküle entwickelt, um zu blockieren die Wege. Die Exposition gegenüber JNK-oder TGF-beta-Inhibitoren reduziert die Fähigkeit des EAC-Zellen zur Proliferation, Migration oder Tumoren bilden, wenn transplantiert in Mäuse. Einige Mäuse hatten eine fast vollständige regression des Tumors Wachstum nach der Behandlung. Die Kombination von JNK und TGF-beta-Signalweg-inhibitor-Behandlungen weiter verhindert das Wachstum von Krebszellen, aber weitere Studien sind erforderlich, zu verstehen, die Synergie zwischen den Bahnen während EAC progression.

EAC Tumorzellen‘ im Vertrauen auf die TGF-beta-Signalweg war unerwartet angesichts der weithin anerkannte Rolle als Krebs-suppressor, sagte Guda co-senior-Autor auf der Studie, Vinay Varadan, PhD, assistant professor in der Fall-Umfassenden Krebs-Mitte. Der Unterschied, Varadan, sagte, möglicherweise liegt in den verschiedenen Rollen für TGF-beta in den verschiedenen Phasen der EAC-Entwicklung.

„Im normalen ösophagus-Zellen, TGF-beta wirkt als gatekeeper durch die Hemmung unkontrollierten Zellwachstums“ Varadan sagte. „Als EAC entwickelt, TGF-beta schaltet von einem Wachstum suppressor zu einer Wachstumsförderung. Dies ist im Gegensatz zu seiner Funktion in anderen Krebsarten wie diejenigen, die in der Doppelpunkt.“ Varadan Hinzugefügt, „Unsere einzigartige Anwendung von fortgeschrittenen mathematischen Modellierung entwickelt, dass wir uns erlaubt, um herauszufinden, diese komplizierten Mechanismen, die Sie sonst verpasst hätten.“

Die Ergebnisse eröffnen eine neue, gezielte therapeutische Allee für die EAC, und legen Sie den Grundstein für Studien am Menschen. Sagte Guda, „Wir sind in den Prozess der Initiierung einer klinischen Studie mit einem oralen TGF-beta-Signalweg-inhibitor, der in EAC-Patienten. Letztlich verwenden wir die Erkenntnisse aus dieser Studie leiten die Entwicklung von TGF-beta-Inhibitoren als potenzielle neue, zielgerichtete Therapie-option für jeden Patienten.“