Wie ’sleeper cell‘ Krebs-Stammzellen, die beibehalten werden, chronische myeloische Leukämie: Dieses wissen bietet eine Strategie, um anzuvisieren und zu beseitigen diese hartnäckigen leukämischen Stammzellen

Die meisten Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie behandelt werden können mit Tyrosin-kinase-Hemmer. Diese Medikamente sind sehr wirksam und führen zu tiefen Remissionen und verlängert das überleben. Noch Ruhestrom leukämischen Stammzellen bestehen bei diesen Patienten, und Sie müssen daher auch weiterhin-inhibitor-Behandlung zur Aufrechterhaltung der remission.

Diese ’sleeper cell‘ Ruhestrom leukämischen Stammzellen bestehen in mikroumgebungen im Knochenmark. Die Knochenmark-Nischen sind bestimmte anatomische Orte, die bekannt sind, zur Aufrechterhaltung der normalen hämatopoetischen Stammzellen, die Vorläufer aller Blutzellen. Jedoch, die Wartung der leukämischen Stammzellen bei chronischer myeloischer Leukämie ist schlecht verstanden.

In einer Studie In Cell Stem Cell, Ravi Bhatia, M. D., und Kollegen an der Universität von Alabama in Birmingham, der Universität Zürich und der Universität von Osaka und beschreiben Sie, wie Sie Nischen-spezifische expression eines bestimmten chemokins durch eine bestimmte Art von Knochenmark-Zelle steuert meditative gelassenheit dieser Behandlung-resistenten leukämischen Stammzellen. Das chemokin ist CXCL12, und insbesondere an Knochenmark, Zellen, die es werden mesenchymale Stroma-Zellen. Mesenchymale Stromazellen sind bereits bekannt, zur Unterstützung der normalen Stammzellen.

„Die Persistenz der ruhende, primitive leukämische Stammzellen bei Patienten, die eine Tyrosin-kinase-inhibitor-Behandlung ist ein großes Hindernis für die Heilung chronischer myeloischer Leukämie,“ Bhatia sagte. „Diese Arbeit identifiziert das spezifische mesenchymale Stromazellen Nischen-Zellen, die verantwortlich sind für die Aufrechterhaltung der leukämischen Stammzellen in einem Ruhezustand und Behandlung-beständigen Zustand, und weist darauf hin, dass gezielt diese Nische Interaktionen aktivieren kann Leukämie-Stammzellen, machen Sie anfällig für die Behandlung und Verbesserung Ihrer Beseitigung.“

An der UAB, Bhatia ist ein professor der Medizin, Direktor der Abteilung von Hämatologie und Onkologie und stellvertretender Direktor des O ‚ Neal Comprehensive Cancer Center an der UAB.

CXCL12 ist ausgedrückt im Knochenmark Nischen und steuert hämatopoetischen Stammzellen Wartung. Es gibt vier Arten von Zellen im Knochenmark bekannt, reichlich produzieren CXCL12. In Maus-Experimenten, Bhatia und Kollegen waren in der Lage zu produzieren gezielte Deletionen von Genen, die für CXCL12 in jeder Zelle geben, und dann Fragen Sie, wie jede Löschung betroffen leukämischen Stammzellen-Verordnung.

Sie fanden, dass das löschen von CXCL12 durch mesenchymale Stromazellen-Zellen, nicht aber von den anderen drei CXCL12-Ausdruck Knochenmark-mikroumgebung Zelltypen, verbesserte Leukämie-Entwicklung und reduzierte das überleben der Mäuse. Diese Ergebnisse wurden, bezogen sich auf erhöhte Zelle Rad-und ausbau der chronische myeloische Leukämie-Stammzellen. Aber die Rad-Leukämie-Stammzellen wurde empfindlich auf Tyrosin-kinase-Behandlung, was zu Ihrer erhöhten Ausscheidung.

Knochenmark-imaging-Studien zeigten, dass die Stroma-Zellen reorganisiert zu co-lokalisieren mit Leukämie-Stammzellen in diskreten Regionen im Knochenmark. Diese Regionen des co-lokalisierten mesenchymalen stromalen Zellen und Leukämie-Stammzellen wurden verloren auf CXCL12 löschen, weiter zu unterstützen, die Bedeutung von CXCL12-expression in der Aufrechterhaltung Leukämie-Stammzell-Nische.

„Diese Ergebnisse somit zeigen, dass CXCL12-exprimierende mesenchymale Stromazellen Funktion als spezifische regulatorische Nischen erhalten, dass das Ruhe -, Therapie-resistenten leukämischen Stammzellen im Knochenmark“, sagt Bhatia sagte.

Im Gegensatz zu mesenchymalen stromalen Zellen, Verlust der CXCL12-expression in endothelialen Zellen der Knochenmark-mikroumgebung resultierte in der Reduktion der chronischen myeloischer Leukämie Stammzelle zahlen, und es verlängert die überlebensrate bei den Mäusen. Dies deutet darauf hin, dass CXCL12-exprimierende Endothelzellen Nischen zu erhalten helfen Leukämie-Stammzellen.

Also, Nischen mit mesenchymalen Stromazellen und Endothelzellen, express-CXCL12 haben sehr unterschiedliche regulatorische Effekte auf die leukämischen Stammzellen.

Co-Autoren Ravi Bhatia von der Studie, „Mesenchymale Nischen-spezifische expression von Cxcl12 Steuerelemente Ruhe der Behandlung-resistenten Leukämie-Stammzellen“, Puneet Agarwal, Hui Li, Andrew J. Paterson und Jianbo Er, Abteilung für Hämatologie und Onkologie, UAB-Abteilung von Medizin; Stephan Isringhausen, Álvaro Gomariz und César Nombela-Arrieta, Abteilung für Hämatologie und Onkologie, Universitätsklinikum und Universität Zürich, Schweiz; und Takashi Nagasawa, Graduate School of Frontier Biosciences, Universität von Osaka, Japan.

Unterstützung kam von den Nationalen Instituten der Gesundheit gewährt CA172447 und CA033572.