Wie zu unterdrücken, einen Zytokin-Sturm: Neue Wege zur Dämpfung einer überaktiven Immunsystems

BRCA — die Familie von DNA-Reparatur-Proteine im Zusammenhang mit Brust -, Eierstock -, Prostata-und Bauchspeicheldrüsenkrebs — interagiert mit einem mehrteiligen, molekularen komplexen, die ist auch verantwortlich für die Regulierung des Immunsystems. Wenn bestimmte Spieler in diesen Weg schief gehen, Autoimmun-Erkrankungen, wie lupus, können entstehen. Jetzt haben Forscher in der Perelman School of Medicine an der University of Pennsylvania, und Kollegen an der Universität von Leeds, United Kingdom, entschlüsselt zu haben die Struktur des Komplexes und gefunden haben, neue molekulare Ziele für den Kampf gegen Autoimmunität. Ihre Ergebnisse sind veröffentlicht in dieser Woche in die Natur.

„Die wichtige Verbindung zwischen diesem Komplex und dem immun-system, das ursprünglich entstand, weil mein Labor konzentriert sich darauf, wie BRCA1/2-Funktion in der DNA-Schadens-Antworten, und wir merkten, dass immun-Signalisierung brachte ähnliche Ereignisse unterliegen der gleichen beteiligten in der BRCA-Funktion“, sagte co-senior-Autor Roger Greenberg, MD, PhD, ein professor der Krebs-Biologie und Direktor der Grundlagenforschung an den Basser Zentrum für BRCA.

Ein Enzym, das die Funktionen mit BRCA1 auf die Reparatur geschädigter DNA, existiert ebenfalls in einem separaten Komplex namens BRISC zu regulieren immune signaling. Greenberg ‚ s team untersucht die Beziehung zwischen den BRISC -, immun-und Zell-Oberflächen-Rezeptoren besser zu verstehen, die Symptome von lupus und anderen Autoimmunerkrankungen.

Die überproduktion von Immunzellen und deren Signalisierung verbindungen, sogenannte Zytokine, stachelt hyper-Entzündung, können erhebliche Gewebeschäden, ein Effekt, der viele Autoimmun-Erkrankungen. Lupus-Patienten, insbesondere, produzieren zu viel des zytokins interferon, eine Natürliche Chemikalie, die Signale an das Immunsystem in einer Weise, die verschlimmern die Entzündung.

Greenberg in Zusammenarbeit mit der Universität Leeds strukturbiologen Elton Zeqiraj, um herauszufinden, die Struktur des Molekül-komplexe mittels Kryo-Elektronenmikroskopie (Kryo-EM). Ihre Ergebnisse zeigten eine faszinierende molekulare Mechanismus, verbunden BRISC auf ein Enzym im Metabolismus genannt Serin hydroxymethyltransferase 2 (SHMT2). SHMT2 guides Reaktionen essentiell für grundlegende Körperfunktionen, die als Bausteine für Proteine und DNA, die nach der Aktivierung durch eine form von vitamin B6.

Durch die Erforschung der genauen Struktur der komplexe, das team fand heraus, dass SHMT2 induziert auch immun-Zellen senden Zytokine aus, die durch Ihre Interaktion mit den BRISC-Komplex. Mutationen stören die Bindung Bereich der BRISC-SHMT2 stören mit diesem Ansturm von Entzündungen, was auf ein neues Ziel für eine lupus-Medikament. Diese Interaktion wurde auch geregelt vitamin B6 Ebenen in Zellen, Bereitstellung von hinweisen, um die Auswirkungen des Stoffwechsels auf die Immunantwort Verordnung.

Speziell, das team löste sich der cryo-EM Struktur des menschlichen BRISC-SHMT2 molekularen Komplex. Sie fand, dass es besteht aus vier BRISC-Enzym-protein-Untereinheiten in U-Form, mit verschiedenen Enzym-Komponenten ragen aus jeder Seite. SHMT2 Brücken die Lücke zwischen den beiden Armen, die Blockierung der aktiven Tasche, und die Hemmung der Enzym-Aktivität. Dieser block wird gedacht, um zu verhindern, dass abnorme BRISC Aktivität und beschränken es zu entzündlichen Seiten zu halten, immun-Signalisierung in der Zeile.

Gebäude auf dieser Arbeit, das team zu erkunden Pläne der Entwicklung von Medikamenten gegen BRISC, um ruhige überaktive Zytokin-Produktion. „Wir wollen ein drug-targeting-BRISC zu verringern, interferon, um zu helfen, die lupus-Patienten,“ sagte Greenberg. „Die Kenntnis der Schwachstellen in der detaillierten Struktur der BRISC-SHMT2 Komplex gibt uns neue Ziele zu arbeiten.“

Greenberg, Zeqiraj, mit Arzneimitteln, Chemiker Joseph Salvino der Wistar Institute, der ebenfalls an dieser Studie beteiligt, sind die Entwicklung potenter niedermolekularer Hemmer der BRISC.

„Wir haben zusammen gearbeitet in den letzten zehn Jahren, mit einem multidisziplinären Ansatz, um gegen einige der größten Fragen in der molekularen Biologie“, sagte Zeqiraj. „Die Kombination unserer stärken und know-how führte zu einigen sehr unerwarteten Entdeckungen, wo die Ergebnisse am Ende besser als wenn wir alleine arbeiten.“