Erobern Krebs-die berühmt-berüchtigten KRAS-mutation

KRAS ist eines der schwierigsten Ziele in der Krebstherapie. Trotz seiner Entdeckung vor mehr als 60 Jahren, die Forscher immer noch kämpfen, um zu hemmen, seiner mutierten form verdient seinen Ruf als „undruggable.“ Doch die Jagd nach einer Achilles‘ Ferse weiter, wie Krebserkrankungen, angetrieben von KRAS-Mutationen sind sowohl Allgemeine als auch tödlich.

Nun, Wissenschaftler aus dem Sanford Burnham Prebys und PHusis Therapeutika haben gezeigt, dass eine Substanz namens PHT-7.3 schrumpft KRAS-driven-Tumoren in Mäusen. Im Gegensatz zu direkt-targeting mutant KRAS, der potentielle Kandidat die Ziele der protein s partner in crime: die zelluläre Gerüst, um die mutierten KRAS-legt. Die Studie wurde veröffentlicht in der Krebs-Forschung.

„Die Forscher haben sich erfolgreich entwickelt, personalisierte Therapien für andere Mutationen bekannt, die zum Krebswachstum Wachstum, wie EGFR und BRAF. Jedoch, KRAS geblieben ist berüchtigt schwer“, sagt Garth Powis, D. Phil, senior-Autor des Papiers, Direktor der Sanford Burnham Prebys‘ NGI-gekennzeichneten Krebs-Mitte und wissenschaftliche co-Gründer und Berater PHusis Therapeutika. „Unsere Studie identifiziert eine vielversprechende Verbindung, die das Potenzial hat, eine dringend benötigte Behandlung für K-ras-gesteuerten Krebserkrankungen, ein bedeutender Fortschritt für die Millionen von Menschen auf der ganzen Welt, die Bekämpfung dieser tödlichen Krebsart.“

KRAS ist ein protein, reguliert das Zellwachstum. Wenn es mutiert, kann es stecken bleiben in der „always-on“ – Konformation, führt zu unkontrolliertem Zellwachstum, das Ursachen von Krebs. Die mutation tritt in etwa 25 Prozent aller menschlichen Krebsarten, einschließlich mehr als 90 Prozent der Pankreas-Krebs, 35 bis 45 Prozent der kolorektalen Karzinome und etwa 25 Prozent der Lungenkrebsfälle. Es gibt derzeit keine wirksame Behandlung für KRAS-positiven Krebserkrankungen.

„Mutierten KRAS ist das brennen all der Zeit—ähnlich schnell getippt Morse-code vs. ruhig, intermittierend Taste „tap“, erklärt Powis. „Das out-of-control-Signalisierung treibt das Tumorwachstum—und das ist besonders heimtückisch, weil es überwältigt zielgerichtete Therapien, die sonst in der Lage gewesen, um zu behandeln Krebs.“

In der Studie legten die Wissenschaftler den Fokus auf mutant KRAS‘ Komplize, ein protein namens Cnksr1 (connector enhancer of kinase suppressor of Ras 1). Mutierten KRAS-schwimmt an der zellulären Membran und wird an diesem Gerüst auf, aktiv zu werden. Nach der Demonstration, dass die Hemmung Cnksr1 hält das Wachstum von Lungen-und Darmkrebs-Zellen, die Forscher durchgeführten molecular modeling und struktureller änderungen zu identifizieren, die PHT-7.3. Dieses kleine Molekül-Sonde—der Ausgangspunkt für die weitere Medikamenten-Entwicklung—schrumpfte KRAS-gesteuerten Tumoren in einem Maus-Modell der non-small-cell lung cancer. Wichtig ist, die Verbindung hat keinen Einfluss auf die Funktion des gesunden KRAS—darauf hinweist, dass mögliche Nebenwirkungen eingeschränkt sein kann.