Mit gen-Editierung, Neurowissenschaftler entwickeln ein neues Modell für Autismus

Mithilfe des genome-editing-system, CRISPR, Forscher am MIT und in China entwickelt, Makaken Affen zu äußern, eine gen-mutation verbunden mit Autismus und anderen Entwicklungsstörungen Störungen beim Menschen. Diese Affen zeigen, einige Verhaltensmerkmale und Gehirn-Konnektivität-Muster ähnlich denen gesehen bei Menschen mit diesen Bedingungen.

Maus-Studien von Autismus und anderen Entwicklungsstörungen Störungen ergab Wirkstoff-Kandidaten, die getestet wurden, in klinischen Studien, aber keiner von Ihnen gelungen. Viele Pharma-Firmen haben es aufgegeben, auf die Prüfung solcher Medikamente wegen der schlechten track record so weit.

Die neue Art von Modell, das jedoch, könnte den Wissenschaftlern helfen, die Entwicklung besserer Behandlungsmöglichkeiten für einige neuroentwicklungsstörungen, sagt Guoping Feng, wer ist der James W. und Patricia Poitras Professor of Neuroscience, Mitglied der MIT McGovern Institut für Hirnforschung, und einer der leitenden Autoren der Studie.

„Unser Ziel ist die Generierung eines Modells, uns zu helfen, besser zu verstehen, die biologische neuronale Mechanismus von Autismus, und letztlich zu entdecken, die Behandlung Optionen, die viel mehr übersetzbar zu den Menschen“, sagt Feng, der auch ein Institut Mitglied des Broad Institute des MIT und Harvard und ein leitender Wissenschaftler in der Breiten Stanley Center für Psychiatrische Forschung.

„Wir brauchen dringend neue Behandlungsmöglichkeiten für Autismus-Spektrum-Störung und Behandlungen entwickelt, die bei Mäusen wurden bisher enttäuschend. Während die Maus-Forschung nach wie vor sehr wichtig, wir glauben, dass Primaten genetisches Modell wird uns helfen, die Entwicklung besserer Medikamente und vielleicht sogar gen-Therapien für einige der schwersten Formen des Autismus,“ sagt Robert Desimone, der Direktor des MIT McGovern Institut für Hirnforschung, Doris und Don Berkey Professor für Neurologie und Autor des Papiers.

Huihui Zhou Shenzhen Institute of Advanced Technology, Andy Peng Xiang und der Sun-Yat-Sen-Universität und Yang Shihua von South China Agricultural University sind auch die senior-Autoren der Studie, die im Juni 12 online-Ausgabe von Nature. Die Hauptautoren sind die ehemaligen MIT-postdoc-Yang Zhou, MIT Wissenschaftler, Jitendra Sharma, Broad Institute-group leader-Rogier Landman, und Qiong Ke von Sun Yat-Sen University. Das Forschungsteam enthält auch Mriganka Sur, der Paul und Lilah E. Newton Professor in der Abteilung des Gehirns und der Kognitiven Wissenschaften und Mitglied des MIT Picower-Institut für Lernen und Gedächtnis.

Gen-Varianten

Wissenschaftler haben Hunderte von genetischen Varianten im Zusammenhang mit Autismus-Spektrum-Störung, von denen viele einzeln übertragen nur ein kleines Maß an Risiko. In dieser Studie, die Forscher konzentrierten sich auf ein gen mit einem starken Verband, bekannt als Shank3. Zusätzlich zu seiner Verbindung mit Autismus, Mutationen oder Löschungen von Shank3 kann auch dazu führen, eine Verwandte seltenen Störung namens Phelan-McDermid-Syndrom, deren wichtigsten gemeinsamen Merkmale, geistige Behinderung, Sprachstörungen und schlafen, und repetitive Verhaltensweisen. Die Mehrheit dieser Personen sind auch diagnostiziert mit Autismus-Spektrum-Störung, wie viele Symptome sich überschneiden.

Das protein codiert, von Shank3 findet sich in den Synapsen, den Kontaktstellen zwischen den Gehirnzellen, die es Ihnen erlauben, miteinander zu kommunizieren. Es ist besonders aktiv in einem Teil des Gehirns namens striatum, die Motorische Planung, motivation und gewöhnlichen Verhalten. Feng und seine Kollegen haben zuvor studierte Mäuse mit Shank3-Mutationen und festgestellt, dass Sie zeigen einige der Merkmale mit Autismus in Verbindung gebracht, einschließlich der Vermeidung von sozialer Interaktion und einer obsessiven, sich wiederholenden Verhalten.

Obwohl Maus-Studien können eine Vielzahl von Informationen über die molekularen Grundlagen von Krankheiten, gibt es auch Nachteile, um mit Ihnen zu studieren neuroentwicklungsstörungen, Feng sagt. Insbesondere Mäusen fehlen die hoch entwickelten präfrontalen cortex ist der Sitz vieler einzigartiger Primaten-Merkmale, wie Entscheidungen zu treffen, fördert die Aufmerksamkeit und die Interpretation der sozialen cues, die Häufig betroffen von Erkrankungen des Gehirns.

Die jüngste Entwicklung des CRISPR-Genom-editing-Technik angeboten einen Weg zu Ingenieur-gen-Varianten in Makaken, die bisher sehr schwer zu tun. CRISPR besteht aus einem DNA-schneiden Enzym namens Cas9-und eine kurze RNA-Sequenz, die guides, die das Enzym, um einen bestimmten Bereich des Genoms. Es kann verwendet werden, zu stören Genen oder die Einführung neuen genetischen Sequenzen an einem bestimmten Ort.

Mitglieder des research-Teams mit Sitz in China, wo Primaten reproduktive Technologie ist viel weiter Fortgeschritten als in den Vereinigten Staaten, welche die CRISPR-Bauteile in befruchteten Makaken Eiern, Herstellung von Embryonen trugen das Shank3-mutation.

Forscher am MIT, wo der Großteil der Daten wurde analysiert, festgestellt, dass die Makaken mit Shank3-Mutationen zeigten Verhaltensmuster, ähnlich denen gesehen bei Menschen mit dem mutierten gen. Sie neigten zu wecken Häufig während der Nacht, und Sie zeigten sich wiederholenden Verhaltensweisen. Sie engagiert sich in weniger soziale Interaktionen als bei anderen Makaken.

Magnetic resonance imaging (MRI) scans zeigten auch ähnliche Muster zu Menschen mit Autismus-Spektrum-Störung. Neuronen zeigten reduzierte funktionelle Konnektivität in das striatum sowie der thalamus, die relais sensorische und Motorische Signale und ist auch beteiligt an der Regulierung des Schlafs. Inzwischen Konnektivität wurde verstärkt in andere Regionen, einschließlich der sensorischen Kortex.

Arzneimittel-Entwicklung

Innerhalb des nächsten Jahres hoffen die Forscher, zu testen beginnen die Behandlungen, die möglicherweise Auswirkungen auf die Autismus-ähnliche Symptome. Sie hoffen auch, um zu identifizieren Biomarker, wie die charakteristischen funktionellen Gehirn-Konnektivität-Muster gesehen, die in den MRI-scans, dass Ihnen helfen würde, zu beurteilen, ob die Behandlungen Wirkung zeigen.

Ein ähnlicher Ansatz könnte auch nützlich sein für die Untersuchung anderer Arten von neurologischen Störungen, verursacht durch gut charakterisierte genetische Mutationen, wie das Rett-Syndrom und das Fragile X-Syndrom. Das Fragile X ist die häufigste erbliche form der geistigen Behinderung in der Welt, die etwa 1 in 4000 Männer und 1 in 8,000 Frauen. Das Rett-Syndrom, das ist eher selten und fast ausschließlich betrifft Mädchen, schwerwiegende Beeinträchtigungen in Sprache und Motorik und kann auch dazu führen, Krampfanfälle und Atembeschwerden.