Mutationen in der Spender-Stammzellen kann Probleme verursachen, für Krebs-Patienten

Eine Stammzell-Transplantation—auch als eine Knochenmarktransplantation ist eine gemeinsame Behandlung für Blutkrebs wie der akuten myeloischen Leukämie (AML). Eine solche Behandlung kann die Heilung von Blut-Krebsarten, sondern auch führen kann zu lebensbedrohlichen Komplikationen, einschließlich Herz-Probleme und graft-versus-host-Krankheit, in denen sich neue Immunzellen vom Spender Angriff eines Patienten gesunde Gewebe.

Eine neue Studie der Washington University School of Medicine in St. Louis deutet darauf hin, dass äußerst selten, schädliche genetische Mutationen vorhanden in gesunden Spender—Stammzellen-wenn auch nicht verursacht gesundheitliche Probleme in den Spender weitergegeben werden könnte, um Krebs-Patienten, die Stammzell-Transplantationen. Die Intensive chemo – und Strahlentherapie vor der Transplantation und der Immunsuppression nach ermöglichen, Zellen mit dieser seltenen Mutationen die Gelegenheit, um schnell zu replizieren, möglicherweise die Schaffung gesundheitliche Probleme für die Patienten, die Sie erhalten, schlägt die Forschung, veröffentlicht Jan. 15 in der Zeitschrift Science Translational Medicine.

Unter den Bedenken, die sind ein Herz Schaden, graft-versus-host-Krankheit und mögliche neue Leukämien.

Die Studie, an denen Proben von Patienten mit AML und Ihre Stammzellen-Spender, schlägt vor, solche seltenen, schädlichen Mutationen vorhanden sind, die überraschend junge Spender und kann Probleme verursachen für die Empfänger, auch wenn die Mutationen sind so selten, wie nicht nachweisbar zu sein, in dem Spender durch die typischen Genom-Sequenzierung Techniken. Die Forschung öffnet die Tür zu einer größeren Studie, die untersuchen diese seltenen Mutationen in vielen weiteren gesunden Spendern, potenziell führt zu Möglichkeiten, diese zu vermeiden oder zu mildern die Auswirkungen auf die Gesundheit von solchen Fehlern im Erbgut bei Patienten, die Stammzell-Transplantationen.

„Es gab den Verdacht, dass genetische Fehler in Spender-Stammzellen verursacht werden, die möglicherweise Probleme bei Krebspatienten, aber bis jetzt hatten wir keine Möglichkeit, Sie zu identifizieren, weil Sie so selten sind“, sagte senior-Autor Todd E. Druley, MD, Ph. D., außerordentlicher professor von Kinderheilkunde. „Diese Studie wirft Bedenken, dass selbst junge, gesunde Spender von Blut-Stammzellen möglicherweise schädlichen Mutationen und bietet starke Beweise, die wir brauchen, um zu erkunden, den potenziellen Auswirkungen dieser Mutationen weiter.“

Hinzugefügt co-Autor Sima T. Bhatt, MD, assistant professor für Pädiatrie, der behandelt pädiatrischen Patienten mit Blutkrebs bei Siteman Kinder im St. Louis Children ‚ s Hospital und der Washington University School of Medicine: „Transplantation-ärzte neigen dazu, zu suchen jüngere Spender, weil wir davon ausgehen, das führt zu weniger Komplikationen. Aber jetzt sehen wir Beweise dafür, dass auch junge und gesunde Spender können Mutationen, das Folgen haben wird für unsere Patienten. Wir müssen verstehen, was die Konsequenzen sind, wenn wir Wege finden, Sie zu ändern.“

Die Studie analysiert Knochenmark von 25 Erwachsenen Patienten mit AML, deren Proben gelagert waren in einem repository der Universität von Washington. Proben von Ihren gesunden gematchten Spender, die nichts mit den Patienten, auch wurden sequenziert. Die Geber-Proben wurden durch das Center for International Blood and Marrow Transplant Research in Milwaukee.

Der 25-AML-Patienten wurden ausgewählt, weil Sie jeder hatte Proben überhöht an vier verschiedenen Zeitpunkten: vor der Transplantation, auf 30 Tage nach der Transplantation, bei 100 Tagen nach der Transplantation, ein Jahr nach der Transplantation.

Druley co-erfunden eine Technik, genannt Fehler behoben Sequenzierung zu identifizieren, extrem seltene Mutationen der DNS, die fehlen würden, die durch herkömmliche DNA-Sequenzierung. Typische next-generation-sequencing-Techniken richtig identifizieren einer mutation, die in einer in 100 Zellen. Die neue Methode, die unterscheiden kann zwischen echten Mutationen und Fehler, eingeführt durch die Sequenzierung der Maschine, ermöglicht es den Forschern, die wahre Mutationen sind extrem selten—in weniger als eine von 10.000 Zellen.

Gesunde Spender im Alter reichte von 20 bis 58, mit einem Altersdurchschnitt von 26 Jahren. Die Forscher sequenzierten 80 Gene bekannt, die im Zusammenhang mit AML, und Sie identifizierte mindestens eine schädliche genetische mutation, die in 11 der 25 Spender, oder 44%. Sie zeigte weiter, dass 84% der alle die verschiedene Mutationen identifiziert, die in der Spender-Proben waren potenziell schädlich, und dass 100% der schädlichen Mutationen vorhanden in den Spender später gefunden wurden, im Empfänger. Diese schädlichen Mutationen auch beibehalten im Laufe der Zeit, und viele erhöhte sich die Frequenz. Solche Daten lassen vermuten, das schädliche Mutationen aus dem Spender verleihen einen überlebensvorteil für die Zellen beherbergen.

„Wir hatten nicht erwartet, dass so viele junge, gesunde Spender haben diese Arten von Mutationen,“ Druley sagte. „Wir auch nicht erwarten, dass 100% der schädlichen Mutationen werden engrafted in den Empfänger. Das war auffallend.“

Nach Angaben der Forscher, die Studie wirft Fragen über die Herkunft von einigen der bekannten Nebenwirkungen der Stammzelltransplantation.

„Wir sehen einen trend zwischen Mutationen von Spender, die weiterhin über die Zeit und die Entwicklung der chronischen graft-versus-host-Krankheit,“ sagte ersten Autor Wing Hing Wong, ein Doktorand in Druley lab. „Wir planen, untersuchen Sie diese genauer in eine größere Studie.“

Obwohl die Studie war nicht groß genug, um ein kausaler Verknüpfung, die Forscher fanden heraus, dass 75% der Patienten erhielten mindestens eine schädliche mutation in der 80 Gene, die persistent im Laufe der Zeit entwickelte chronische graft-versus-host-Krankheit. Bei Patienten, die nicht erhalten haben Mutationen in den 80 Gene, etwa 50% entwickelt die Bedingung. Da die Studie klein war, war dieser Unterschied statistisch nicht signifikant, aber es gibt Hinweise, dass die Assoziation sollte näher untersucht werden. Im Allgemeinen, etwa die Hälfte aller Patienten erhalten eine Stammzelltransplantation entwickeln irgendeine form der graft-versus-host-Krankheit.

Die häufigste mutation gesehen, die in die Spender und die Krebs-Patienten ist in einem gen, das im Zusammenhang mit Herzerkrankungen. Gesunde Menschen mit Mutationen in diesem gen sind an der höheren Gefahr für Herzinfarkt durch Plaquebildung in den Arterien.

„Wir wissen, dass kardiale Dysfunktion ist eine schwerwiegende Komplikation nach einer Knochenmark-Transplantation, aber es ist immer zugeschrieben worden Toxizität von Bestrahlung oder Chemotherapie,“ Druley sagte. „Es ist nie verbunden worden, die auf Mutationen in den Blut bildenden Zellen. Wir können nicht diesen Anspruch endgültig, aber wir haben die Daten zu empfehlen, wir sollten Studie, dass in viel mehr detail.“