ZEB1 drosseln therapeutische Ziel, dem Schutz der KRAS-mutant Lungenkrebs

Eine zelluläre Identität Schalter schützt eine Krebs-Förderung genetischen Weg von der gezielten Therapie, Forscher an Der University of Texas MD Anderson Cancer Center heute berichtet in Science Translational Medicine.

Arbeiten in Zelllinien und Maus-Modellen Lungenkrebs, ein team unter der Leitung von Don Gibbons, M. D., Ph. D., associate professor für Thorax – /Kopf-und Hals-Medizinische Onkologie, gezeigt, wie die KRAS-driven Lungenkrebs-Zellen Niederlage Behandlung durch den Wechsel von stabilen, stationären Zellen in eine Art Mobiltelefon, resistent Zelle, die mit der embryonalen Entwicklung. Sie fanden auch ein Medikament Kombination, Umgekehrt, die zellulären übergang und restauriert Anfälligkeit für gezielte Therapie.

Etwa 30 Prozent aller Krebsarten haben eine aktivierende mutation von KRAS, die Trigger tumor-initiation und progression über einen Signalweg MAPK genannt. Während KRAS selbst wurde nicht erfolgreich angegriffen, die durch Medikamente, gezielte Therapie wurde entwickelt für MEK, einer der nachgeschalteten Proteine ausgelöst durch KRAS in der Krebs-Förderung der MAPK-Kaskade.

„MEK-Inhibitoren wurde versucht, in mehreren klinischen Einstellungen, einschließlich Lungenkrebs, und die Ergebnisse haben nicht gut gewesen,“ Gibbons sagte. „Sie haben nicht konsequent gearbeitet, für Patienten mit KRAS-Mutationen, und es war unklar, warum.“

Gibbons und Kollegen zu identifizieren, die Resistenz-Mechanismen arbeiten durch MD Anderson ist Lungen Krebs-Mond-Shot, der seine mondaufnahmen Programm, eine gemeinsame Anstrengung zur Beschleunigung der Entwicklung der wissenschaftlichen Erkenntnisse in die klinische Fortschritte, speichern Sie das Leben der Patienten.

Auslösung epithelialen Zellen wandeln sich in gefährliche mesenchymale status

Eine Reihe von Zelllinien-Experimente und in-vivo-Bildschirmen zeigten, dass bestimmte Zellen in Tumoren haben mutierten KRAS und aktiviert MAPK-Signaltransduktion, so dass Sie potenziell anfällig für MEK-Hemmung. Diese epithelialen Zellen, welche Linie und bedecken den Körper, die Organe—nicht Mobil sind und eine bestimmte Funktion auszuführen.

Eine zweite Gruppe von Experimenten festgestellt, dass die MAPK-Signaltransduktion reguliert wird durch ein protein namens ZEB1, die unterdrückt die IL17RD protein zum Herunterfahren des Signalwegs in Anwesenheit einer KRAS-mutation. ZEB1 expression übergänge von epithelialen Zellen um einen anderen Zelltyp mesenchymalen Zellen.

Diese Art von mesenchymalen Zelle ist normalerweise aktiv, während der embryonalen Entwicklung, Gibbons erklärt. Wie embryonale Stammzellen produzieren alle Zelltypen benötigt, für den sich entwickelnden embryo, epithelialen Zellen nehmen eine mesenchymale form, die ermöglicht, beispielsweise eine Lungen-Zelle zu bewegen, mit anderen Lungenzellen. Sobald die Zellen wieder epithelialen form zu bleiben und die form der Orgel.

„Mesenchymale Stammzellen haben eine sehr hohe wandernden und invasiven Funktion, da Ihre normale Funktion während der Embryogenese,“ Gibbons sagte. „Dieses Programm, genannt epithelial-zu-mesenchymale transition (EMT), bekannt ist, aktiviert zu werden, während der Entwicklung und progression von Tumoren.“

Diese Entlassung aus einer embryonalen Prozesses, in Erwachsenen Zellen seit langem im Zusammenhang mit Krebs, progression und Metastasierung und ist ein Schwerpunkt der Gibbons‘ lab.

„Sie nehmen einen gut differenzierten epithelialen Zellen, die eine normale Funktion, ob es ein Nieren-Zelle oder eine Lungen-Zelle oder eine Brust-Zelle, und Sie haben eine Funktion und es ist gut definiert. Plötzlich biegen Sie auf bestimmte EMT-gen-sets und nun diese Zellen Verhalten sich wie eine 5-jährige statt einer Erwachsenen Zelle, weil Sie nicht mehr geregelt in der gleichen Weise. Sie laufen aus und beginnen Verhalten in einer Weise, die ist nicht typisch. Und das ist der Inbegriff von Krebs,“ Gibbons sagte.

Wenn Maus-Modelle mit KRAS-mutant Lungenkrebs Tumoren entweder epithelialen oder mesenchymalen Typ behandelt wurden mit MEK-Inhibitoren, die mesenchymalen Zellen wurden beständig von Anfang an. Epithelzellen reagierten gut, zunächst, aber über 80 Prozent der Tumoren wurde beständig über die Zeit.

„Die Tumore, die wurde beständig unterzogen wurden, eine robuste epithelial-zu-mesenchymale transition,“ Gibbons sagte.

Die Umkehrung der EMT Wiederherstellung der MAPK –

Die bisherige Forschung, die von anderen Laboren hatten gezeigt, dass es eine Art von Medikament namens ein Histon deacetylase (HDAC) – inhibitor reverse EMT, so dass die mesenchymalen Zellen wieder auf epithelialen Zellen. In dieser Studie, die Behandlung von Zellen mit HDAC-inhibitor unterdrückt ZEB1, Umgekehrt EMT und restauriert MAPK-Aktivität, so dass Tumoren anfällig für MEK-Inhibitoren.

Kombinationstherapie mit HDAC-inhibitor und MEK-inhibitor steil schrumpfte Tumoren bei Mäusen.

Eine Analyse mehrerer großer Datensätze von menschlichen Tumoren validiert eine negative Korrelation zwischen der ZEB1 und ein Maß der MAPK-Signalweg-Aktivität.

Das team ist die Durchführung von arbeiten zur Kombination von Therapien zum Angriff sowohl in epithelialen und mesenchymalen Zellen.

„Mesenchymale Zellen sind nicht empfindlich auf MEK-Hemmer, auch wenn Sie mutierten KRAS,“ Gibbons sagte. „Wenn es nicht Signaltransduktion über MAPK-was ist die mutierten KRAS-Signaltransduktion durch, was ist es abhängig zum überleben?“