Forscher identifizieren seit langem gesucht Aktivator von sigma-Rezeptoren in menschlichen Zellen

Zellen kommunizieren durch komplexe Mechanismen, die in der Regel die Rezeptoren und Liganden, an Sie gebunden. Endogene Liganden, die der Körper produziert, wurden identifiziert, die für die überwiegende Mehrheit der zellulären Rezeptoren, die helfen, erklären rezeptor Existenz und Funktion. Aber im Fall des sigma-1-Rezeptoren, die Interaktion mit einer Vielzahl an psychoaktiven Drogen, ein endogener ligand blieb schwer. Jetzt haben Forscher am Lewis Katz School of Medicine an der Temple University (LKSOM), in Zusammenarbeit mit Wissenschaftlern der University of Cambridge zeigen, dass Cholin, ein wichtiger Nährstoff, die Funktionen im Stoffwechsel, ist ein endogener Aktivator der sigma-1-Rezeptoren, markieren einen wichtigen Fortschritt in der Zellbiologie.

„Sigma-1-Rezeptoren sind Ziele von psychoaktiven Drogen, die Häufig missbraucht werden“, erklärt Eugen Brailoiu, MD, Adjunct Associate Professor am Center for Substance Abuse Research (CSAR) bei LKSOM, und Hauptautor der neuen Bericht. „Jetzt werden wir zeigen, dass Cholin ist nicht nur der physiologische Aktivator dieser Rezeptoren, sondern auch Funktionen als second messenger, die Weiterleitung intrazellulärer Signale von sigma-1-Rezeptoren auf Ihre Ziele.“ Die Ergebnisse wurden online veröffentlicht in der Zeitschrift Cell Reports.

Laut Mary E. Abood, PhD, CSAR-Professor und co-Autor der neuen Studie, die Wissenschaftler wurden auf der Suche für ein endogener ligand für die sigma-1-Rezeptoren für Jahrzehnte. „Sigma-1 wurde ursprünglich vorgeschlagen, ein opioid-rezeptor, da die opioid-Medikamente binden sich an die sigma-1, aber die Identität eines endogenen Aktivator ist umstritten.“

Dr. Brailoiu und Kollegen an Tempel und der Thomas Jefferson Universität, zusammen mit Mitarbeiterin und senior investigator Dr. Colin W. Taylor, professor in der Abteilung von Pharmakologie an University of Cambridge, verengte Ihre Suche nach einem endogenen Liganden an Cholin, basierend auf Merkmalen, die es gemeinsam mit bekannten pharmakologischen sigma-1-Liganden, insbesondere die Amin-Struktur-und acyl-Kette. Ihre Vorhersage wurde als richtig erwiesen, wenn Cholin getestet wurde in neuronalen Zellen, wo es funktioniert genau wie erwartet für ein endogener ligand: es völlig verdrängt pentazocin, ein ligand mit hoher Affinität und Selektivität für sigma-1, und dann produziert eine intrazelluläre Aktion und schnell dissoziiert vom rezeptor.

Die intrazelluläre Aktionen von Cholin nachgeahmt diejenigen von inositol 1,4,5-trisphosphate-Rezeptoren (IP3Rs), die stimulieren die Freisetzung von Kalzium aus intrazellulären reservoirs. IP3Rs sind geregelt durch die sigma-1-Rezeptoren. Cholin Aktivierung von sigma-1 potenziert die calcium-releasing-Aktionen des IP3R. Die Forscher haben weiterhin gezeigt, dass Cholin aktiviert sigma-1-Rezeptoren nach Ihrer Aufnahme durch die Transporter an den Synapsen, die Kommunikation der Kontaktstellen zwischen Nervenzellen.

„Unsere Arbeit zeigt, dass die Rezeptoren, stimulieren IP3-Bildung fördern Abbau von anderen lipid Phosphatidylcholin,“ erklärt Dr. Taylor. „Die Cholin produziert durch diese Reaktion wurde bisher angenommen, dass ein Nebenprodukt, aber die neuen Ergebnisse zeigen, dass Cholin arbeitet neben IP3 zur Förderung der calcium-release.“

Die Forscher planen als Nächstes zu testen, andere Drogen und Moleküle, binden sich an die sigma-1-Rezeptoren, um ein besseres Verständnis der physiologischen und möglichen psychologischen Auswirkungen der sigma-1-Aktivierung.