Mesothelin-gezielte CAR-T-Zell-Therapie zeigt frühe Versprechen bei Patienten mit soliden Tumoren

Eine Chimäre antigen-rezeptor (CAR) T-Zell-Therapie, die auf das protein mesothelin zeigten keine Anzeichen von großen Toxizität und hatte antitumor-Aktivität bei Patienten mit bösartigen pleural Krankheit Mesotheliom, so die Ergebnisse aus einer klinischen phase I-Studie präsentiert auf der AACR Annual Meeting 2019, 29. März-3. April.

„Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren wie das Mesotheliom, Lungen-und Brustkrebs, die metastasierendem auf der Brust Hohlraum haben schlechte Ergebnisse trotz der Behandlung,“ sagte Prasad S. Adusumilli, MD, stellvertretender Chef der Thorax-Chirurgie am Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK). „Die Behandlung mit CAR-T-Zellen resultiert in dramatischen Erfolge im Blut Krebs; jedoch haben die Ergebnisse eher enttäuschend, die bisher für solide Tumoren.“

Adusumilli, senior-Autor der Studie Michel Sadelain, MD, PhD, und Kollegen entwickelt, die mesothelin-gezielte CAR-T-Zellen genannt IcasM28z mit völlig menschlichen Komponenten, die auch die Icaspase-9 Sicherheit „Selbstmord“ – Schalter, der aktiviert werden kann um zu töten alle CAR-T-Zellen in den Körper des Patienten im Falle einer unerwarteten Toxizität.

„Das neue an unserer Studie ist, dass die CAR-T-Zellen Ziel der Krebs Zelle Oberfläche protein, mesothelin, die sich auf die Mehrheit von Krebs-Zellen, und Sie sind direkt an den tumor mit regionalen Liefer-Techniken,“ Adusumilli sagte. „Wenn dieser Ansatz erfolgreich ist, 2 Millionen Patienten mit mesothelin-exprimierende soliden Tumoren pro Jahr in den Vereinigten Staaten kommen für diese Behandlung.“

Die Forscher rekrutierten 21 Patienten mit malignem Pleura-Erkrankungen (19 mit malignen pleuramesothelioms, eines mit metastasiertem Lungenkrebs, und eine mit metastasiertem Brustkrebs); 40 Prozent von Ihnen erhalten hatten, drei oder mehr Linien von vor der Therapie. Nach Vorbehandlung Cyclophosphamid, IcasM28z CAR-T-Zellen injiziert wurden direkt in der Pleura-Kavität mit einer interventionellen radiologischen Verfahren.

Die Ermittler ausgewertet mehreren klinischen, radiologischen und Labor-Parameter bei den Patienten, die das AUTO-T-Zellen und fand keine Anzeichen von Toxizität bei den getesteten Dosen. CAR-T-Zellen gefunden wurden, beharrlich zu sein im peripheren Blut von 13 Patienten, die während der 38-Wochen-Auswertung, und Ihre Präsenz war verbunden mit mehr als 50 Prozent Rückgang in der Höhe von einem mesothelin-related peptide im Blut und Nachweis von tumor-regression, die auf imaging-Studien.

Ein patient mit Mesotheliom unterzog heilender-Absicht, die Operation gefolgt von der Strahlentherapie der Brust. „Zwanzig Monate, von der Diagnose, der patient ist wohlauf, ohne weitere Behandlung,“ Adusumilli hingewiesen.

Vierzehn Patienten ging auf Sie zu empfangen anti-PD1-checkpoint-blockade Agenten. In präklinischen Studien fanden die Forscher, dass in großen Tumoren, die CAR-T-Zellen wurden funktionell sogar erschöpft, während Sie sich in den tumor. Die Behandlung mit anti-PD-1-Agenten reaktivieren können, die erschöpft CAR-T-Zellen und Beseitigung der Tumoren bei einem Teil der Mäuse. „Auf der Grundlage dieser veröffentlichten Beobachtungen, in der einige Patienten, die CAR-T-Zellen, wir verabreichten anti-PD-1-Agenten aus-Protokoll als nächste Zeile der Therapie,“ Adusumilli sagte.

Nach bis zu 21 Zyklen der Behandlung mit einem anti-PD1-agent, zwei Patienten hatten eine komplette metabolische Antwort auf PET-scans bei 60 und 32 Wochen, beziehungsweise, und diese Antworten sind im Gange an der Zeit dieser Berichterstattung; fünf Patienten hatten eine partielle Remission; und vier hatten eine stabile Erkrankung.

„Durch die Kombination von Rational entwickelten Strategien-wie die interventionelle Radiologie, die T-Zell-Gentechnik und neuere immunotherapy agents-hat ermutigende Ergebnisse und bietet eine Begründung für die weitere Untersuchung dieses Ansatzes in die aggressive, Therapie-resistente Krebsarten wie Mesotheliom, für die die derzeit verfügbaren Behandlungsmöglichkeiten nicht optimal sind,“ Adusumilli hingewiesen.

Eine Einschränkung der Studie ist, dass dies eine phase-I-Studie, und die langfristige Wirksamkeit dieses Ansatzes wurde noch nicht eingerichtet, Adusumilli hingewiesen.