Neue therapeutische Ziele in kutanen Plattenepithelkarzinom

Kutanes Plattenepithelkarzinom (cuSCC) ist die zweithäufigste diagnostizierte Krebserkrankung in den Vereinigten Staaten, mit rund 700.000 neue Fälle jedes Jahr. Kumulative Exposition gegenüber UV-Licht ist die primäre Umwelt-Risiko Faktor, der dazu führt, cuSCC. Während die Mehrheit von cuSCC Fällen einfach verwaltet und behandelt werden, in einem kleinen Prozentsatz der Patienten nicht auf die Behandlung ansprechen und haben schlechte Ergebnisse. Forscher an der Moffitt Cancer Center erarbeiten bessere therapeutische Strategien für diese Patientengruppe, die durch die Verbesserung Ihrer Verständnis von, wie cuSCC entwickelt. In einem neuen Artikel online veröffentlicht ahead of print im journal Cancer Research, Moffitt Wissenschaftler berichten über Ihre Identifikation potentieller therapeutischer Ziele für cuSCC.

Die Flores Lab konzentriert sich auf die Identifizierung therapeutischer targets für p53 mutierten Tumoren. In dieser Forschung, das team konzentriert sich auf die Aktivität des proteins TAp63—ein tumor-suppressor-protein, das Teil der p53-Familie, der tumor-Suppressoren. Diese Familie von Proteinen, die normalerweise die Funktion zu hemmen Tumorentwicklung und-Wachstum. TAp63 ist auch bekannt, um zu kompensieren für die p53-Verlust und spielen eine wichtige Rolle bei der Schaffung von klein-Segmente von RNA, sogenannte Micro-RNAs, die vorhanden sind, in das menschliche Genom. MicroRNAs beitragen, um viele biologische Prozesse und sind Häufig dereguliert in verschiedenen Krankheiten, einschließlich Krebs.

Die Forscher wollten ermitteln, ob die Fähigkeit von TAp63 Funktion als Tumorsuppressor und regulator von microRNAs könnte Auswirkungen auf die Entwicklung von cuSCC. Sie behandelten Mäuse, denen fehlten die TAp63-gen und normalen Mäusen, die mit UV-Licht und entdeckte, dass Mäuse ohne die TAp63-gen entwickelt, die eine deutlich höhere Anzahl von cuSCCs als normale Mäuse. Diese Beobachtungen zeigen, dass TAp63 fungiert auch als tumor-suppresser protein in der Haut.

Flores-team führten dann eine Reihe von vergleichenden Studien in Maus und Mensch cuSCC tumor Proben und entdeckte, dass zwei miRNAs—miR-30c-2* und miR-497—ausgedrückt wurden bei viel niedrigeren Niveau in Tumoren mit fehlender TAp63. Wenn diese microRNAs wurden wieder in tumor-Zellen, die Entwicklung von cuSCCs erheblich reduziert wurde. Diese Beobachtungen legen nahe, dass miR-30c-2* und miR-497, ähnlich wie TAp63, kann die Funktion durch die Hemmung des Wachstums und der Entwicklung von cuSCC. Die Forscher überprüften diese Hypothese, indem Sie zeigen, dass miR-30c-2* trägt zum Zelltod, während miR-497 Zelle hemmt das Wachstum und die proliferation; daher, wenn diese miRNAs fehlen, cuSCC Wachstum können fortfahren deaktiviert.

Das team führte auch Studien zu beurteilen, wie downstream-Ziele von microRNAs beeinflusst cuSCC Wachstum. Sie zeigten, dass sieben Gene, die Ziele von miRNAs sind Häufig dereguliert in cuSCC Tumoren, einschließlich des AURKA-Gens. Sie bestätigt die Bedeutung der AURKA, indem Sie zeigen, dass die Hemmung der AURKA war in der Lage zu reduzieren cuSCC Wachstum im Mausmodell, was darauf hindeutet, dass AURKA kann eine entsprechende therapeutische Ziel.

„Unsere Studie legt TAp63 als ein wesentlicher suppressor der UV-induzierten cuSCC und zeigt eine bislang unbeschriebene funktionierendes Netz von microRNAs und gezielte mRNAs,“ sagte Elsa Flores, Ph. D., Stuhl der Moffitt der Abteilung für Molekulare Onkologie und Leiter der Krebs-Biologie und Evolution-Programm. „Angesichts des Mangels von der FDA zugelassene zielgerichtete Therapien zur Behandlung von cuSCC, unsere Studie liefert präklinische Beweise für die Verwendung von miR-30c-2*/miR-497 Lieferung oder AURKA Hemmung für die wirksame Behandlung.“