NRF: Besser keine frei zusammengesetzten Erythromycin-Rezepturen

Bei frei zusammengesetzten Rezepturen kann die Stabilität von Erythromycin kaum gewährleistet werden. Das NRF rät daher von der Herstellung entsprechender Individualrezepturen ab. Warum das so ist und welche Alternativen es gibt, lesen Sie hier. 

Aus einer Apotheke erreichte die PTAheute-Redaktion folgende Frage:

„Aufgrund einer Verordnung eines Hautarztes sollen wir in der Apotheke folgende Zubereitung herstellen:  

  • Erythromycin 0,5 g
  • Zinkoxid 0,5 g
  • Cetiol® 10,0 g
  • Lanette® N 10,0 g
  • Propylenglycol 10,0 g
  • Gereinigtes Wasser zu 100,0 g

Der pH-Wert der fertigen Creme liegt bei 9. Müssen wir noch einen Zusatz zur Korrektur des pH-Wertes dazugeben und ist die Zubereitung überhaupt stabil?“

Anfrage einer Apotheke an PTAheute.de

Bei der vorliegenden Zubereitung handelt es sich um eine frei zusammengestellte Rezeptur. Sie enthält mit Zinkoxid neben Erythromycin noch einen zweiten Wirkstoff. Die beiden Arzneistoffe sollen dabei in eine hydrophile Cremegrundlage eingearbeitet werden, die sich aus der Ölkomponente Cetiol®, dem Emulgator Lanette® N und gereinigtem Wasser zusammensetzt. Als Schutz vor mikrobiellem Verderb wird der zweiwertige Alkohol Propylenglycol dazugegeben.

Erythromycin – eine Problemsubstanz

Ärztliche Verordnungen über Erythromycin-haltige Zubereitungen bereiten in der Apotheke häufig Probleme. Bei ungünstigen pH-Verhältnissen kann es innerhalb von wenigen Stunden zu einer Inaktivierung des Wirkstoffs kommen und der Patient erhält praktisch ein wirkungsloses Arzneimittel. 

Wirkstoffe, die nur bei sauren pH-Werten stabil sind, können daher nicht zusammen mit Erythromycin verarbeitet werden. Das gilt auch für Hilfsstoffe: So sind Grundlagen, die das Konservierungsmittel Sorbinsäure enthalten, nicht mit Erythromycin kompatibel.

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Rezepturarzneimittel mit Erythromycin fallen bei amtlichen Untersuchungen häufig durch einen deutlichen Mindergehalt auf, was meist an falsch eingestellten pH-Werten liegt. Bei sauren, neutralen oder stark basischen pH-Werten ist der Wirkstoff nicht stabil und kann sich innerhalb von wenigen Stunden komplett zersetzen. Hinsichtlich der Wirksamkeit und der Stabilität der Substanz liegt der optimale pH-Wert bei 8 bis 8,5. 

Aufgrund seiner schlechten Löslichkeit – sowohl in Wasser als auch in lipophilen Bestandteilen – liegt Erythromycin in Dermatika überwiegend suspendiert vor. In diesem Fall wird der pH-Wert der Dermatika-Grundlage durch den Wirkstoff kaum beeinflusst. Da der pH-Wert der meisten Grundlagen jedoch knapp unter dem Stabilitätsoptimum von Erythromycin liegt, muss dieser durch Zugabe von z. B. der Base Trometamol auf pH 8 angehoben werden. 

Erythromycin-Stabilität in Lösungen gefährdet

Zersetzungsreaktionen spielen hauptsächlich bei gelöstem Erythromycin eine Rolle. Daher ist die Stabilität in Cremes grundsätzlich besser als in Lösungen. Manche Grundlagen wie die Basiscreme DAC enthalten jedoch Bestandteile wie Propylenglycol. In diesen Fällen liegt Erythromycin teilweise auch in gelöster Form vor, da für Alkohole (wie Ethanol und Propylenglycol) eine gute Löslichkeit besteht.

In gelöster Form reagiert Erythromycin selbst deutlich basisch. Entsprechende Grundlagen weisen dann abhängig von der Erythromycin-Konzentration pH-Werte von über 10 auf. In solchen Fällen muss der pH-Wert durch Zugabe von Citronensäure wieder abgesenkt werden. 

Korrektur des pH-Werts mit Citronensäure

Geprüfte Rezepturvorschriften aus dem NRF enthalten zur Korrektur des pH-Werts Citronensäure in einer an die Erythromycin-Konzentration angepassten Menge. Die jeweils benötigte Menge an Citronensäure ist dabei analytisch ermittelt worden und ist nicht proportional zur Konzentration des Wirkstoffs. Das bedeutet, dass z. B. eine Verdopplung der Wirkstoffkonzentration nicht automatisch auch eine doppelte Zugabe von Citronensäure erforderlich macht. 

Die vorgeschriebene Menge an Citronensäure muss jeweils genau eingehalten werden. Bei der Verarbeitung ist zu beachten, dass die Säure erst gegen Ende der Herstellung und nicht zusammen mit Erythromycin dazugegeben werden darf.

Auch die Grundlage entscheidet über den pH-Wert  

Neben der Konzentration an Erythromycin spielt für den pH-Wert auch die verwendete Grundlage eine Rolle. Bei gleicher Wirkstoffkonzentration müssen in Abhängigkeit von der Grundlage daher unterschiedliche Mengen an Citronensäure zugesetzt werden. Laut Ziegler Rezepturbibliothek unterscheidet sich z. B. der benötigte Citronensäure-Zusatz bei der Herstellung von Erythromycin 4% in Aknichthol-Creme (ZRB D06-10) und von Hydrophilem Erythromycin-Gel 4% (ZRB D06-28) um den Faktor 20. 

Zudem gibt es Grundlagen, bei denen auf den Zusatz von Citronensäure verzichtet werden kann: Bei der Verarbeitung von Erythromycin mit Linola® oder Wolff® Basis Creme liegt auch ohne pH-Korrektur eine ausreichende Stabilität vor.

Individualrezepturen problematisch für Erythromycin-Stabilität 

Bei frei zusammengesetzten Rezepturen kann die Stabilität von Erythromycin aus den zuvor genannten Gründen kaum gewährleistet werden. Das NRF rät daher von der Herstellung entsprechender Individualrezepturen ab: Grundsätzlich sollten geprüfte Vorschriften bevorzugt werden. 

Hinzu kommt, dass die apparativen Möglichkeiten in der Apotheke zur genauen pH-Wert-Bestimmung begrenzt sind. Im optimalen Fall sollte der pH-Wert mithilfe eines pH-Meters überprüft werden. Teststäbchen lassen hingegen meist keine präzise Bestimmung zu und sind zudem für halbfeste Zubereitungen nur bedingt zu empfehlen.

Geprüfte Erythromycin-Vorschriften des NRF 

Zur Herstellung von Dermatika sind im NRF Vorschriften für eine hydrophile Erythromycin-Creme, eine alkoholische Lösung, ein ethanolhaltiges Gel und eine hydrophile Creme zur gemeinsamen Verarbeitung mit Metronidazol zu finden:  

  • Hydrophile Erythromycin-Creme 1% / 2% / 4% (NRF 11.77.)
  • Ethanolhaltige Erythromycin-Lösung 0,5% / 1% / 2% / 4% (NRF 11.78.)
  • Ethanolhaltiges Erythromycin-Gel 0,5% / 1% / 2% / 4% (NRF 11.84.)
  • Hydrophile Erythromycin-Creme 2% mit Metronidazol 1% (NRF 11.138.)

Häufig wird Erythromycin auch zur Verarbeitung mit Markengrundlagen oder Fertigarzneimitteln verordnet. Derartige Rezepturen sollten nur dann hergestellt werden, wenn von der Herstellerfirma Daten für eine ausreichende Stabilität vorliegen. 

Vereinzelt ist bei diesen Rezepturen eine Korrektur von zu niedrigen pH-Werten durch Trometamol vorgesehen. Hinsichtlich der Menge muss sich dabei ebenfalls genau an die Rezepturvorschrift gehalten werden. Denn ähnlich wie beim Zusatz von Citronensäure kann von der Konzentration an Erythromycin nicht auf die benötigte Menge an Trometamol geschlossen werden.  

Bezüglich der oben verordneten Individualrezeptur sollte also dringend Rücksprache mit dem Arzt gehalten und ihm die Problematik der stark pH-abhängigen Stabilität von Erythromycin erklärt werden. 

Ein Alternativ-Vorschlag für die Individualrezeptur  

Als Alternative kann die Herstellung der Hydrophilen Erythromycin-Creme NRF 11.77. vorgeschlagen werden. Auch eine gemeinsame Verarbeitung von Erythromycin und Zinkoxid ist so möglich. Beide Wirkstoffe reagieren in der Grundlage basisch und laut NRF sollen Zink-Ionen sogar die Haltbarkeit von gelöstem Erythromycin verbessern. 

Darüber hinaus sollte noch ein weiterer Punkt mit dem Arzt besprochen werden: Die Erythromycin-Konzentration von 0,5 Prozent hat sich in Dermatika bei der analytischen Überprüfung als besonders instabil herausgestellt, weshalb eine Herstellung nicht mehr empfohlen wird. Deutlich stabiler sind entsprechende Zubereitungen mit einer Konzentration von 1 Prozent Erythromycin. 

Folgende Vorschrift wäre daher gut geeignet: 

Die Aufbrauchsfrist der Zubereitung kann bei einer Aufbewahrung im Kühlschrank auf vier Wochen festgesetzt werden.

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