Steigerung der immun-Speicher reduzieren könnte Krebs Wiederholung

Blockade eines neu identifizierten „immun-Speicher-checkpoint“ in Immunzellen verbessern könnte Immuntherapie und die Hilfe verhindern Krebs aus wiederkehrenden, nach neuen Erkenntnissen, die in Mäuse-und menschlichen Proben, die von Forschern an der UPMC Hillman Cancer Center und der University of Pittsburgh School of Medicine. Die Forschung wurde diese Woche veröffentlicht in der Natur-Immunologie.

Immuntherapie Medikamente, die nutzen das körpereigene Immunsystem, um Krebs zu bekämpfen haben revolutioniert die Behandlung von vielen Krebsarten. Sie arbeiten durch die Blockierung der checkpoint-inhibitor-Proteinen, wie PD1, entfernen Sie die Bremse von Krebs-Tötung-T-Zellen im Immunsystem. Jedoch nur etwa ein Drittel der Patienten sprechen auf diese Medikamente.

„Es gibt noch viel Arbeit getan werden muss, um Verbesserung der Krebs-Immuntherapie, da nur eine kleine Gruppe von Menschen nutzen, und selbst bei diesen, finden wir viele Tumore Schubförmig“, sagte Dario A. A. Vignali, Ph. D., Inhaber des Frank Dixon Stuhl in der Krebs-Immunologie Pitt School of Medicine und ist co-leader der Krebs-Immunologie und Immuntherapie-Programm an der UPMC Hillman Cancer Center. „Unsere Ergebnisse weisen auf eine wichtige neue biologische anti-tumor-Mechanismus, den wir nutzen können, um dauerhaft langfristige Immunantwort gegen Tumoren.“

Vignali und seine Kollegen entdeckt, dass ein protein namens Neuropilin-1 (NRP1) spielt eine wichtige Rolle bei der Unterdrückung der Immunreaktion gegen Krebs.

„Wir wussten, dass NRP1 auf der Oberfläche anderer T-Zellen, aber wir fragten uns, ob es sich irgendwie verändert die Funktion des killer-T-Zellen,“ sagte Chang „Gracie“ Liu, Ph. D., ein Postdoktorand in Vignali ‚ s Labor und Erstautor der Veröffentlichung. „Wir dachten, es könnte Funktion wie jede andere immun-checkpoint-Molekül und blockiert es würde verhindern, dass die Tumore nicht mehr wachsen.“

Liu und Ihre Kollegen geschaffen, eine gentechnisch veränderte Maus, die hatte NRP1 entfernt, speziell von der Oberfläche des nur killer-T-Zellen. Wenn Sie die transplantierten Tumorzellen an diesem Maus-Modell, erwarten Sie, dass die Tumoren nicht wachsen würden oder langsamer wachsen, wenn im Vergleich zu normalen Tieren, als Sie gesehen hatte, wenn andere blockiert checkpoint-Proteinen. Stattdessen, Sie sah überhaupt keinen Unterschied.

„Wir waren ein bisschen enttäuscht und dachte, wir hätten Treffer eine Sackgasse, denn es sah aus wie das entfernen von NRP1 hat keine Auswirkungen auf die anti-tumor-Immunität“, sagte Liu. „Aber anstatt aufzugeben, baten wir eine andere Frage—gibt es NRP1 ändern Sie die Fähigkeit des Immunsystems zu erinnern, den tumor?“

Sie entfernt den tumor, gewartet und veredelt Krebszellen wieder in einem anderen Ort, ähnlich wie ein tumor könnte wieder in eine Patienten-op hatte. Sie sahen einen dramatischen Effekt. Mäuse, NRP1 genetisch gelöscht killer-T-Zellen waren besser geschützt gegen die sekundäre tumor und reagierte positiv auf die anti-PD1-Immuntherapie, wenn im Vergleich zu normalen Mäusen.

Weitere Experimente zeigten, dass neuropilin wurde die Kontrolle dem Schicksal, wie T-Zellen entwickeln und etablieren immun-Gedächtnis. Dass NRP1 verursacht die killer-T-Zellen erschöpft sind und unwirksam im Kampf gegen den Krebs-Zellen, besonders lange Laufzeit, beim entfernen von NRP1 führte in T-Zellen mit erhöhten immun-Gedächtnis—die Fähigkeit sich der Immunantwort zu reagieren potenter, wenn es „sieht“ ein tumor wieder.

Diese Ergebnisse, die in Mäusen korreliert mit Untersuchungen von T-Zellen, isoliert aus dem Blut von Patienten mit Hautkrebs oder Kopf-Hals-Krebs. Patienten mit fortgeschrittenem Kopf-Hals-Krebs hatten höhere Niveaus von NRP1 auf eine Teilmenge von „memory“ – killer-T-Zellen und weniger von diesen Zellen im Vergleich zu den mit früheren Stadium der Krankheit. Bei Patienten mit fortgeschrittenem Hautkrebs behandelt mit verschiedenen Immuntherapien, höhere NRP1 Ebenen auf killer-T-Zellen waren assoziiert mit einem schlechteren ansprechen auf die Behandlung und einen kleineren pool von Gedächtnis-T-Zellen.

„Das ist eine völlig neue Gebiet von Verständnis, wie anti-tumor-Immunität gesteuert wird und stellen neue therapeutische Möglichkeiten zu fördern und zu verbessern, eine dauerhafte, langfristige anti-tumor-Reaktion in der Krebs-Patienten“, sagt Vignali.