Günstiges Medikament kann lindern, Therapie-Resistenz in der Leukämie

Eine gemeinsame und kostengünstige Medikament kann verwendet werden, um entgegenzuwirken therapieresistenz bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML), einer der häufigsten Formen von Blutkrebs. Dies ist das Fazit einer Studie an Mäusen und menschlichen Zellen im Blut durchgeführt, bei Karolinska Institutet und SciLifeLab und veröffentlicht in der Fachzeitschrift EMBO Molecular Medicine. Die Forscher werden nun Start einer klinischen Studie zum testen der neuen Kombination, die Behandlung von Patienten.

Leukämie ist eine Gruppe von Blut-Krebsarten, die Ergebnisse in überschüssigen Mengen von weißen Blutkörperchen. Es gibt sowohl chronische Formen der Leukämie, dass die Fortschritte langsam über viele Jahre und akut Arten von Leukämie, die schnell entwickeln. Die AML betrifft mehr als 20.000 Menschen in den Vereinigten Staaten jedes Jahr, und die Sterblichkeit ist hoch, insbesondere bei älteren Patienten.

Einer der häufigsten Medikamente zur Behandlung von AML ist cytarabine (ara-C), eine zytotoxische Medikament, das stört die DNA-Replikation. Jedoch, viele Patienten reagieren nicht auf die Behandlung, weil Ihre leukämischen Zellen exprimieren hohe Niveaus des Enzyms SAMHD1, das zerfällt der aktive Metabolit von cytarabine, ara-CTP. Diese Patienten haben eine deutlich schlechtere überlebensrate als Patienten mit niedrigen leukämischen Ebenen von SAMHD1. Daher eine vielversprechende Strategie zur Verbesserung der Behandlung von AML ist die Hemmung der Wirkung des Enzyms auf cytarabine.

In dieser Studie, die Forscher untersuchten die Auswirkungen von mehr als 33.000 verschiedene Substanzen auf SAMHD1 die Fähigkeit zum Abbau von ara-CTP in Leukämie-Zellen behandelt mit cytarabine. Das experiment führte zu der Identifizierung von drei verschiedenen Substanzen, so genannte ribonucleotide-Reduktase-Inhibitoren (RNRi), dass alle reduziert SAMHD1 die Fähigkeit zu deaktivieren ara-CTP: hydroxyharnstoff, Gemcitabin und triapine.

„Hinzufügen von jeder dieser drei Substanzen deutlich verbessert die Wirkung der cytarabine-Behandlung in Zell-Proben mit hohen Niveaus von SAMHD1“, sagt Nikolas Herold, wissenschaftliche Mitarbeiterin in der Abteilung Women ’s and Children‘ s Health am Karolinska Institutet in Schweden. „Dies gilt für AML-Proben von Erwachsenen und Kindern. In AML-Mäuse, sahen wir auch, dass das Mediane überleben war signifikant verlängert, wenn cytarabine wurde kombiniert mit einem RNR-Hemmer.“

Hydroxyurea ist ein preiswertes Medikament, das verwendet wird zur Behandlung von Blut-Erkrankungen wie AML. Es hat sich jedoch nicht systematisch verwendet wurden, in Kombination mit cytarabine. Gemcitabin ist ein starkes Medikament, das verwendet wird zur Behandlung viele verschiedene Arten von Krebs, aber es kann giftig sein, wenn gegeben, immer wieder. Triapine ist ein Medikament, das derzeit klinische Studien zur Behandlung von Krebs. In tierexperimentellen Studien, die Kombinationstherapien nicht aufweisen überschüssige Nebenwirkungen, die über jene hinausgehen, die bereits in cytarabine-Behandlungen.

Die Arbeitsgruppe plant nun, vorwärts zu bewegen mit einer klinischen Studie, die Bewertung der Wirkung der Kombination von standard-AML-Behandlung mit hydroxyurea in kürzlich diagnostizierten Patienten. Die Studie wird durchgeführt in Zusammenarbeit mit der schwedischen AML-Gruppe und startet die Rekrutierung von Patienten innerhalb von wenigen Wochen.

„Hydroxyurea ist ein zugelassenes Medikament, das bereits zur Behandlung von AML, so dass wir denken, es hat ein großes Potenzial“, sagt Nikolas Herold. „Wenn die Ergebnisse unserer Untersuchung können in klinischen Studien bestätigt, die Behandlung der AML konnte erheblich verbessert werden, auch in Entwicklungsländern mit begrenzten Ressourcen, da hydroxyurea ist zum patent frei und kostet nicht mehr als ibuprofen.“